由于其原料广泛，与人体、环境的相容性好，得到人们极大的关注。本文根据产物用于医药辅料的天然纤维素及其衍生物进行综述，阐述各自结构及其作为医药辅料的作用。

 

1．天然纤维素酯

      纤维素酯类是纤维素中羟基经过酯化后的产物。

 

1.1醋酸纤维素^[1]（CA）

      CA是部分乙酰化的纤维素，在结构通式中，R= -COCH₃或-H，其中含乙酰基（CH₃CO-）29.0%~44.8% (W/W)，即每个结构单元约有1.5~3.0个羟基被乙酰化，其残余的游离醋酸含量不得超过0.1%。CA分子中多了乙酰基只保留了少量羟基，降低了分子结构规整性，吸湿性变小耐热性提高，在医药上薄膜包衣多用一或二醋酸纤维素，为白色粉粒，比重1.33~1.36，易溶于丙酮和乙醇。对于醋酸纤维素来说，可作为对乙酰氨基酚，茶碱等的包衣材料。将醋酸纤维素溶于丙酮/乙醇混合液中，喷雾包衣，调节包衣材料的组成，可取得不同的释药速度。

      在活性药物持续释放中，常把药物穿插在憎水性母体中，药物母体材料作用是限制活性药物裸露在胃液或者是肠液中，以达到抑制活性药物在母体中的扩散。要求母体料须是低毒性的，或在胃液、肠液中是反应惰性的，取代度大约为2.5的CA是良好的母体材料。可将CA、活性药物和其它赋形剂均匀混合后压制而成药剂, 该过程将亲水和憎水的聚合物都压制于母体。Masih等^[2]成功地用CA通过混压法制备了穿插有高活性药物的持续释放母体。Guyonnet等人^[3]发现，茶碱这样的活性片剂能穿插在CA和磷酸盐的混合母体中，达到持续释放的配药目的。Fengl等人^[4]发现，即使按照活性药物与纤维素醋酸酯12：1的混合体系，茶碱的释放都能受到母体的抑制；随着茶碱在混合体系中的含量的下降，释放速度也会明显下降；药物释放速度并非完全依赖于CA的分子量，且与增塑剂的类型和量也有极大关系。

 

1.2脂肪族混合纤维素酯^[5]

      纤维素醋酸丙酸酯（CAP-482-20），在结构通式中，R= -COCH₂CH₃或-H，纤维素醋酸丁酸酯(CAB-381-0.5)，在图2结构式中，R= -COCH₂CH₂CH₃或-H，也可以按照CA采用的方法制得的母体有良好的机械性能。 还有纤维素醋酸琥珀酸酯（CAS），在结构式中，R= --COCH₂CH₂COOH或-H，由于电离羧基间距离大，pKa大，酸性较弱，在PH值在6.5下也仅仅溶胀。制备母体可采用把聚合物放在分散有活性药物的溶液中进行可控沉降。Belgain的专利^[6]中介绍了这种制备母体详细方法。首先是混合CAB和分散在非溶剂液体中（如含硬脂酸盐的无机油）的茶碱，然后把该混合物在丙酮中进行乳化，再用真空干燥法除去混合物中丙酮进行造粒，就制成了嵌有活性药物的聚合物母体。

 

1.3芳香族混合纤维素酯

      醋酸纤维素酞酸酯(CAP)是部分乙酰化的纤维素的酞酸酯，在结构式中,R=-COC₆H₄COOH ，-COCH₃或-H，其中含乙酰基(CH₃CO)19.1%~23.5%，酞酰基30.0%~36.0%，含游离酞酸不超过0.6%，是由醋酸纤维素与邻苯二甲酸酐通过酯化而成。CAP为白色纤维状粉末，不溶于水、乙醇、烃类及氯化烃，可溶于丙酮或丙酮/乙醇的混合液中，吸湿性不大，但在保存时应避免过多地吸收水分。长期处于高温、高湿条件下将发生缓释分解，从而增加游离酸含量并改变粘度影响使用，其溶解的PH值在5.5左右。标准包衣液配置要求CAP粉末质量含量为8%~10%，溶解在丙酮中的增塑剂的含量为20%~30%。

      包衣时一般使用8%~12%的丙酮-乙醇混合溶液，成膜性好，操作方便。包衣后的片子不溶于酸性溶液而溶解于pH5.8~6.0的缓冲溶液中，胰酶能促进其消化。CAP作为肠溶包衣材料，一般在其中加入酞酸二乙酯作增塑剂，由于需加入有机溶剂，其挥发污染环境，易燃易爆。El-Said和Hashem^[7]研究发现，茶碱及其衍生物片剂通过直接混压后，其崩解时间会因为体系中CAP的存在而得到延缓，这种延缓时间与CAP的含量有直接的关系。他们利用0.1N 的HCl和pH为7.4的磷酸盐的缓冲溶液做溶解实验，发现在两种溶液中药物的释放都得到了显著地抑制。中国已很少使CAP，但国外仍使用，并已开发出其水分散体，克服了使用有机溶剂污染环境易燃易爆的缺点。

醋酸纤维素偏苯三甲酸酯(CAT)是部分乙酰化的纤维素的偏苯三甲酸酯，与CAP、CAS相比，电离羧基间距离最小，pKa小，酸性最强，在较低的PH值下就溶解。测试结果表明，不同基团含量的CAP在PH值在5.5~6.5下溶解，CAT电离羧基间距离最小，pKa小，酸性最强，在PH值在 5.0~5.5下就溶解。而CAS酸性最弱，在PH值在6.5下也仅溶胀。

      纤维素酯在肠溶性包衣、憎水性母体和半透膜这些控制送药体中起到了关键的作用。

 

2. 纤维素醚类^[8]

      纤维素醚类是利用碱纤维素与相应的醚化试剂作用而得到的。

 

2.1纤维素烷基醚^[9]

      甲基纤维素（MC）是纤维素的甲基醚，在结构通式中，R= -CH₃或H。含甲氧基27.5~31.5%，取代度1.5~2.2，是碱纤维素与氯甲烷的反应产物。MC有良好的亲水性，在冷水中膨胀生成澄明及乳白色粘稠胶体溶液，其明显的特性是热凝胶性能，即不溶于热水，也不溶解在醇、醚和氯仿中。MC是应用广泛的药剂辅料，口服安全、无毒，在肠道内不被吸收。可作为片剂的粘合剂及改善崩解及溶出，用于液体药剂的助悬、增稠、乳剂稳定，注射可能引起血管肾炎及高血压，不能静脉注射。MC作为低粘度水溶液的薄膜包衣材料，最好与其它包衣材料混合使用。

      乙基纤维素(EC)是纤维素的乙基醚，在结构通式中，R=-CH₂CH₃或H。取代度2.2~2.6，相当于乙氧基含量44%~50%，是氯乙烷与碱纤维素的反应产物，它的醚化度可用氯乙烷的量来控制。EC在乙醇、丙酮、二氯甲烷等大多数有机溶剂中溶解，但不溶于水、甘油等。软化点为152~162℃，不易吸潮，在高温、光照射易发生氧化降解，是应用最广泛的水不溶性纤维素衍生物之一。在药剂中有多种用途，可用作片剂粘合剂、薄膜包衣材料，亦可用作骨架材料制备多种类型的骨架缓释片，用作混合材料膜制备包衣缓释制剂、缓释微丸，用作包囊辅料制备缓释微囊，还可作为载体材料广泛地用于制备固体分散体。EC具有良好的成膜性，由于它的疏水性好，不溶于胃肠液，常与水溶性聚合物共用改变其通透性，调节EC与水溶性聚合物的比例可控制衣膜层的释药速度。国外通用30%的EC水分散体进行薄膜包衣，水分散体的粒度在0.05~0.3mm，粘度在 0.1 Pa.s以下。

 

2.2纤维素羟烷基醚

      羟丙基纤维素(HPC)是碱纤维素与环氧丙烷反应得到的聚羟丙基醚，R=-CH₂CH(OH)CH₃ 或 H，含羟丙基的量53.4%~77.8%， HPC具有热塑性，为白色或微黄色粉末，软化温度130℃左右，可溶于甲醇、乙醇、二甲基亚砜、冷水中等，不溶于热水，易受化学、生物及光降解而导致粘度降低，水溶液包衣效果比MC好，但包衣时易发粘不易控制，可加入少量滑石粉改善。

      羟丙甲纤维素（HPMC）是纤维素的部分甲基和部分聚羟丙基醚，在结构通式中，R=-Me，-CH₂CH(OH)CH₃或 H，甲基取代度为1.0~2.0羟丙基平均取代摩尔数为0.1~0.34，是以碱纤维素为原料，与氯甲烷、环氧丙烷同时醚化而得。HPMC 为白色或微黄色粉末，无臭无味，对热、光、湿均有相当的稳定性，根据结构的差异具有热致凝胶性能，能溶于凝胶温度以下任何pH的水中以及70%以下的乙醇溶液中。HPMC作为高分子亲水性纤维素衍生物类药用辅料，不仅可以用作片剂、颗粒剂、丸剂的粘合剂及崩解剂，薄膜衣的包衣材料，且可用作胶体制剂的增稠剂及助悬剂，缓释和控释制剂的阻滞剂，控释剂和制孔剂，固体分散体的载体及其他用途。不同相对分子质量（粘度不同）的应用不同，低相对分子质量主要作为成膜材料，也可作为片剂的崩解剂，对改善片剂的溶出度方面效果显著，高粘度的可作片剂的粘合剂，主要作控缓释制剂的辅料，口服不吸收，安全无毒，中等分子量的主要作助悬剂与增稠剂。

      除HPMC, HPC外, 还有羟乙基纤维素HEC，羟丁甲基纤维素HBMC等纤维素羟烷基混合醚在医药上也有应用价值。

 

3. 纤维素醚酯类^[10~11]

      纤维素醚酯类是纤维素结构单元上的羟基同时被醚化和酯化的产物，分子结构中同时存在醚键和酯键。纤维素醚酯通常用于医药肠溶包衣，由于这些产品抗酸, 保护胃黏膜不受药品的浸蚀, 不溶解一直到肠部, 使得药物在肠道中有良好的医疗效果，有纤维素醋酸偏苯三甲酸酯, 羟丙基甲基纤维素酞酸酯, 羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯等多种。

 

3.1 羟丙基甲基纤维素酞酸酯 (HPMCP)

      HPMCP是HPMC的酞酸半酯，通式中R可以是-CH₃，-(CH₂CHOHCH₃)n，-COC₆H₄COOH 三种取代基，其中甲氧基、羟丙氧基和羧苯甲酰基百分比不同，可有不同规格的产品。HPMCP由HPMC与邻苯二甲酸酐酯化而得，分子量为2~12万。白色、无臭无味的颗粒；不溶于水、酸性溶液，在pH5.0~6.8缓冲溶液中能溶解；不溶于己烷，但溶于丙酮/甲醇、丙酮/乙醇或甲烷/氯甲烷混合液；25℃/80%RH时，平衡吸湿量为11%，是性能优良的新型肠溶性薄膜包衣材料。它无味，不溶于唾液，故可用作薄膜包衣以掩盖片剂或颗粒的异味或异臭，口服应用本品安全无毒。包衣时需用甲醇/二氯甲烷(1:1)或丙酮/乙醇(1:1)溶液，用量大约是片重的5%~10%，它不溶于胃液，但能在小肠上端快速膨化溶解，故是肠溶衣的良好材料，常用浓度一般为7%~10%。除广泛应用于各种肠溶制剂如颗粒剂、片剂、胶囊剂外，还可作为高分子载体，制备药物的微囊、微球及药物的缓释或控释制剂等。大部分非甾体镇痛消炎药以及其它对胃有刺激性药物和在胃液中不稳定的药物均可使用。与CAP、丙烯酸树脂相比，HPMCP能在pH<5.5的条件下较快溶解，故制剂以它作辅料具有较高的生物利用度；与CAP相比，它的增塑剂用量相对较少，原因是其内增塑性能优于CAP。通过调节憎水性增塑剂和无机添加剂比例可调节膜溶解速率。

      HPMCP分子不含乙酰基，具有良好的贮存稳定性，在仓储条件下3~4年不变质，对药物的释放、吸收的影响比丙烯酸树脂小；因化学结构中不含醋酸基，贮藏期间，不会像CAP那样游离出醋酸而引起药物变质。HPMCP本身具有可塑性、成膜性好，包衣时可少用或不用增塑剂，即可改善片剂外观，提高片剂强度，从而减少增塑剂的加入对人体的不良影响，而CAP或丙烯酸树脂则需要增塑剂来改善膜的性能。包衣可塑性强，不会因包衣膜厚薄而影响药物的溶出度。

      一些肠溶包衣是在pH 值5到7之间可溶解, 这样使得药物通过肠道时还未完全溶解. 为了使固体药物得到释放, 要求在较低的pH 值范围溶解。

日本专利No. 48-19391上说明CA可和二酰基羧酸酐反应得到CAP, 其溶解性能在pH 值5.5; CA可和偏苯三甲酸酐反应得到CAT, 其有较高的离解作用, 较低的疏水性能, 溶解性能在pH 值5; 羟丙基甲基纤维素偏苯三甲酸酯是种新型的医药纤维素醚酯，是HPMC与偏苯三甲酸酐反应得到产物，其溶解性能在pH 值4.5以下。其结构通式中，R=

      实验结果表明，HPMCT的甲氧基取代度是1.7~2.1，偏苯三甲酰基取代度在0.2~0.5，产物的溶解pH 值3.5~4.5，但偏苯三甲酰基的取代度偏低（<0.2）时，疏水性不足，不具备足够的抗酸性，湿气容易进入肠溶（>0.52）包衣材料。

      HPMCAS是HPMC的醋酸和琥珀酸混合酯，是以HPMC为原料与醋酐、琥珀酸酐酯化而得，产物经洗涤干燥成粉末状。结构通式中，其中，R=

-H,-CH₃，-COCH₃，-(CH₂CH(OH)CH₃)_n，-CH₂CHCH₃,  -CH₂CHCH₃, -COCH₂CH₂COOH

OCOCH₃     OCOCH₂CH₂COOH

      HPMCAS白色至黄白色的粉末，无味，有醋酸异臭；溶于氢氧化钠、碳酸钠试液，易溶于丙酮或二氯甲烷/乙醇（1:1）混合液中，不溶于水、乙醇和乙醚，在缓冲溶液中可在10min内溶解，其溶解的pH范围为5.5~7.1。热稳定性比CAP、HPMCP好，可用于水分散体系。HPMCAS是20世纪70 年代开发，80年代才被批准应用的片剂肠溶包衣材料、缓释性包衣材料和薄膜包衣材料。除用于肠溶包衣外，还可以作为高分子载体，制备药物的微囊、微球及药物的缓释或控释制剂等。其粒径在5mm以下者也可作水分散体用于包衣。通过动物实验证明HPMCAS口服安全无毒。其特别的优点是在小肠上部（十二指肠）溶解性好，对于增加药物的小肠吸收比现行的一些肠溶材料理想，是我国急待开发的辅料品种。根据本研究室的结果，不用增塑剂其游离膜的抗张强度达到 45~55MPa，断裂伸长率达到6%~10%，在丙酮、乙醇/二氯甲烷、丙酮/乙醇/水等溶剂中能够很好溶解，粘度及游离膜的力学性能表明，可替代 HPMC、HPMCP在医药上作为肠溶包衣材料。

      醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯（HPMCAP）是HPMC的醋酸和酞酸混合酯，是以HPMC为原料与醋酐、邻苯二甲酸酐酯化得到的一种性能优良的肠溶包衣材料。除用于肠溶包衣外，还可以作为高分子载体，制备药物的微囊、微球及药物的缓释或控释制剂等。作为肠溶包衣材料其特点是成膜性好，不需要增塑剂；在小肠上部（十二指肠）溶解性好，对于增加药物的小肠吸收比现行的一些肠溶材料理想，是我国急待开发应用的辅料品种。结构通式中，其中，

R=-H,-CH₃，-COCH₃，-[CH₂CHOHCH₃]_n，

      对自制的产品进行分析结果表明，该纤维素衍生物成膜性好，不用增塑剂其游离膜的抗张强度达到40~45MPa，断裂伸长率达到8%~10%，在丙酮、乙醇/二氯甲烷、丙酮/乙醇/水等溶剂中能够很好溶解，可替代HPMC、HPMCP在医药上作为肠溶包衣材料。

4. 结论

      如上所述，纤维素基的医药辅料有多种，我国在生产、应用方面还处于初级阶段，加强其制备生产、性能研究和应用研究到了关键阶段。（作者：邵自强，李志强，付时雨）